Происходит из обедневшей шляхты. Отец писателя происходил из татар, поселившихся на территории Великого княжества Литовского во время правления Витовта. Только в XVIII веке они перешли из ислама в католичество. Мать была из белорусской шляхетской семьи. Окончил гимназию в Варшаве и в 1866—1870 учился на медицинском и историко-филологическом факультетах в Главной школе (с 1869 Варшавский университет). В печати дебютировал студентом в еженедельнике «Пшеглёнд Тыгоднёвы» („Przegląd Tygodniowy“, 1869). С 1873 постоянный фельетонист «Газеты польской» („Gazeta Polska“). С 1874 заведовал литературным отделом еженедельника «Нива» („Niwa“), позднее с 1882 редактор консервативной газеты «Слово» („Słowo“).

В 1881 женился на Марии Шеткевич, скончавшейся от туберкулёза в 1885 (осталось двое детей). В 1888 анонимный поклонник предоставил ему 15 тысяч рублей, на которые Сенкевич создал фонд имени своей покойной жены, выплачивавший стипендии больным туберкулёзом деятелям культуры (стипендиями фонда пользовались, в частности, Мария Конопницкая, Станислав Выспянский, Казимеж Тетмайер). Второй брак с Марией Володкович из Одессы (1893) закончился разводом по инициативе жены (1895). В 1904 женился на Марии Бабской.

Посетив США (1876—1879), опубликовал «Письма из путешествия» (1876—1878). По возвращении в Европу некоторое время жил в Париже, в 1879 был во Львове, затем побывал в Венеции и Риме. С тех пор много путешествовал, многократно меняя место жительства (Австрия, Англия, Италия, Литва, Франция, Швейцария, в 1886 — Румыния, Болгария, Турция, Греция, в 1891 — Египет и Занзибар, и проч.). В 1900 в связи с 25-летием литературной деятельности Сенкевичу было подарено имение Обленогорек в гмине Стравчин в Келецком повяте, приобретённое на собранные общественностью средства (впоследствии музей писателя).

С началом Первой мировой войны выехал в Швейцарию. Возглавил Комитет помощи жертвам войны в Польше. После смерти в Веве прах первоначально был захоронен в местном католическом храме, в 1924 перенесён в Варшаву и погребён в крипте кафедрального собора Св. Яна.

Stary sługa («Старый слуга», 1875)

Hania («Ганя», 1876)

Selim Mirza («Селим Мирза», 1876)

Szkice węglem («Наброски углём», 1877)

Janko Muzykant («Янко-музыкант», 1879)

Z pamiętnika poznańskiego nauczyciela («Из дневника познанского учителя», 1879)

Za chlebem («За хлебом», 1880)

Bartek Zwycięzca («Бартек-Победитель», 1882)

Ogniem i mieczem («Огнём и мечом», 1883—1884)

Potop («Потоп», 1884—1886)

Pan Wołodyjowski («Пан Володыёвский» , 1887—1888)

Quo vadis? («Камо грядеши», 1894—1896)

Krzyżacy («Крестоносцы», 1897—1900)

Bez dogmatu («Без догмата», 1889—1890)

Rodzina Połanieckich («Семья Поланецких», 1893—1894)

Na polu chwały («На поле славы», 1903—1905)

Wiry («Омут», 1910)

W pustyni i w puszczy («В пустыне и пуще», 1912)

Legiony («Легионы», 1914)

«Quo vadis» (1951, США)

«Огнём и мечом» (1999, Польша)

«Кво Вадис?» (2001, Польша)